近日，兰州大学基础医学院/甘肃省新药临床前研究重点实验室王凯荣教授课题组对新结构抗生素Lugdunin的研究取得了新进展，在药物化学TOP期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上在线发表了题为“Discovery of Cationic Lugdunin Derivatives with Membrane-Disrupting Activity against Resistant Bacteria via Radical Reactionsand Amino Acid Mutations”的研究论文。
抗生素Lugdunin阳离子衍生物WK6的结构及抗菌作用
随着日益普遍的耐药菌感染，抗生素耐药问题逐渐成为了人类健康和医疗实践的主要挑战。 目前，每年约有70万患者因耐药细菌感染而死亡。如果不能发现有效的抗菌药物，到2050年，这一数字将增加到每年1000万，还将造成超过100亿美元的直接经济损失。此外，耐药细菌的广泛传播将使现代医疗措施（如手术和器官移植）容易受到感染的影响，从而影响这些医疗措施的实施，甚至阻碍医疗技术的发展。Lugdunin是从人类鼻腔定植的路邓葡萄球菌（Staphylococcus lugdunensis）的次级代谢物中分离得到的第一个由人类共生菌产生的抗生素，也是迄今发现的第一个含有噻唑烷结构的环肽抗生素。自2016年在《Nature》杂志上发表以来，Lugdunin因其新颖的结构和对抗耐药菌的潜力而成为备受关注的热门话题。然而，然而，Lugdunin完全由疏水性氨基酸组成，限制了其化学修饰和临床应用。在本研究中，我们开发了一种基于自由基反应的色氨酸原位修饰和赖氨酸定点突变的组合修饰策略，成功将lugdunin转化为阳离子抗菌环状肽抗生素，使Lugdunin的化学修饰更加多样化，合成更容易。重要的是，Lugdunin的阳离子衍生物WK6不仅能够耗散细菌膜电位，还能破坏细菌膜的完整性，从而实现Lugdunin本身无法达到的快速杀菌效果。此外，除了通过靶向细菌细胞膜发挥抗菌活性外，我们还发现WK6还可能通过干扰细胞壁合成、引起ROS生成增加、干扰ATP生成等多种作用机制发挥抗菌作用。这些特性都使得其具有非常低的诱导细菌耐药的倾向。值得注意的是，阳离子Lugdunin衍生物WK6在多种MRSA感染的动物模型中表现了良好的治疗潜力。因此，WK6可能是一种极具开发潜力的新结构环肽抗生素分子，用于对抗耐药细菌感染。该研究开发的组合修饰策略不仅可为Lugdunin的化学修饰和进一步研究提供了新的视角，还可加速基于Lugdunin结构的抗生素走向临床应用。
兰州大学基础医学院2021级博士研究生贺宇航为本论文的第一作者，基础医学院/甘肃省新药临床前研究重点实验室王凯荣教授、阎文锦教授，张海龙副教授为论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金面上项目（82073679），兰州大学医学科研创新能力提升项目（lzuyxcx-2022-164）和兰州市科技计划项目（2024-3-34）等的支持。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03020
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