核糖核酸（RNA）是生命活动的重要大分子，多维度参与并调控细胞功能及生命过程。Transfer RNAs（tRNAs）作为遗传信息解码的核心分子，其结构、功能和代谢依赖于大量的转录后化学修饰。这些修饰具有种类丰富、结构动态、功能复杂等特性。其中，进化上高度保守的苏氨酰氨基甲酰基腺苷（N6-threonylcarbamoyladenosine，t6A）是目前发现最古老、化学结构与生物合成过程最复杂的转录后修饰之一，被视为重要的“分子化石”。t6A特异地位于负责解码ANN密码子tRNA（ANN-tRNA）的反密码子环第37位（紧邻反密码子），通过稳定密码子与反密码子配对、调控翻译重编程、保障蛋白质稳态，在细胞生命活动中发挥关键作用，其缺失会严重破坏细胞稳态、阻碍生长发育，并与多种人类疾病密切相关。前期研究表明，t6A修饰由多亚基组成的KEOPS复合体分子机器催化生成，但其识别ANN-tRNAs底物并催化t6A生成的精确分子机制长期未明，制约了该领域的创新发展和应用基础研究。
近日，兰州大学生命科学学院、天然产物化学全国重点实验室张文华教授课题组与物理科学与技术学院、兰州大学电镜中心雷东升教授课题组合作，在国际学术期刊《自然·通讯》上发表题为“Catalytic and regulatory basis of tRNA t6A modification by the KEOPS complex”的研究论文。该研究从分子层面完整揭示了KEOPS复合体特异性识别tRNA底物、催化t6A生物合成及其动态调控的分子机制，阐明了KEOPS–tRNA复合体分子机器的全局工作原理，阐释了ATP水解驱动酶活性的偶联调控模式。同时，该研究初步建立了KEOPS基因突变与人常染色体隐性遗传的早发致死性Galloway–Mowat综合征发生与发展之间的病理联系，为理解其致病机制及开发精准诊疗策略提供了关键分子基础。该研究成果进一步拓展了t6A家族修饰的生成机制，在RNA修饰领域具有重要的理论价值。
图：tRNA t6A修饰形成的通路（A）和KEOPS复合体结合tRNA的模式及t6A催化调控机理（B）
兰州大学博士研究生周骊、张泽林及靳梦琪为论文共同第一作者，张文华教授和雷东升教授为共同通讯作者。北京大学温翰研究员、法国科学院院士Eric Westhof教授对该工作做出了重要贡献。该研究工作得到甘肃省杰出青年科学基金、兰州大学天然产物化学全国重点实验室、北京大学核糖核酸北京研究中心及国家蛋白质科学研究设施开放课题的共同资助。
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