环肽具有较大的分子识别界面和受限构象，通常能够表现出较高的靶标亲和力、选择性和抗蛋白酶降解能力，在识别浅表口袋、蛋白–蛋白相互作用界面及其他传统小分子难以充分覆盖的靶点方面具有独特优势。噬菌体展示技术可将多肽表型与其编码基因直接关联，并通过亲和淘洗、扩增和测序实现活性肽配体的高通量发现。
雷新响教授课题组近年来围绕噬菌体展示肽库的骨架编程与活性环肽发现开展了系统研究，先后将多种化学环化和酶催化环化策略引入噬菌体展示平台，并应用于疾病相关蛋白配体的筛选与发现（New J. Chem. 2022, 46, 10299；Chem. Sci. 2024, 15, 11847；J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 35090；Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65, e18628；Sci. Adv. 2026, 12, eaeb7086）。这些工作为进一步拓展噬菌体展示环肽文库的骨架类型、连接方式及可筛选化学空间奠定了基础。
图1.论文图文示意图（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近期，兰州大学雷新响教授课题组与中国科学院上海药物研究所陈小华教授合作，发展了一种基于非天然氨基酸遗传编码和PANAC光点击反应的赖氨酸选择性噬菌体展示肽环化策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e3703404）。该方法将邻硝基苄醇赖氨酸（o-nitrobenzyl alcohol lysine，o-NBAK）定点引入噬菌体展示肽段，并通过365 nm光照触发其与空间邻近的天然赖氨酸侧链发生分子内反应，形成稳定的吲唑啉酮大环结构。该策略将遗传编码、光触发反应和邻近诱导环化相结合，无需金属催化剂，反应条件温和，并可通过光照控制环化时机，从而实现噬菌体展示环肽文库的原位构建及疾病相关蛋白的活性环肽配体筛选与鉴定。这是首个基于非天然氨基酸遗传编码构建的赖氨酸选择性噬菌体展示环肽文库。该研究拓展了噬菌体展示环肽的设计思路和化学空间，为蛋白质–蛋白质相互作用等难成药靶点的活性环肽发现提供了新的技术路径。
图2. 遗传编码赖氨酸选择性噬菌体展示环肽文库的构建策略（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
相关工作发表于 Angewandte Chemie International Edition。兰州大学天然产物化学全国重点实验室三年级博士研究生杨小琴与明巍为论文共同第一作者，雷新响教授和陈小华研究员为共同通讯作者。该研究得到甘肃省科技重大专项和甘肃省研究生创新之星项目资助。
论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.3703404
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